Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“看护”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默眼疾（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但几乎是一个难以预防，治疗法或治愈的疾眼疾。基因及状况被认为是引发该眼疾的举足轻重因素。其里面，髓系肝细胞2里面表达触发介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默眼疾密切相关的基因。近日，华盛顿大学医科的一项新科学研究证明，TREM2的预防性突变但会造成了小脑里面的免疫肝细胞——小外膜肝细胞高能量赤字。当这些肝细胞在高能量帐目情况下临时工时，它们难以有效地清理体内疣的积累，因而难以保护轴突免受体内疣的重击。β-淀粉样体内是一种黏性体内，它是轴突在行使出现异常特性时归因于的一种碘甲烷。如果这些体内质未能被迅速清理，群聚形成疣点，它就但会重击附近的轴突。β-淀粉样体内疣点是阿尔茨海默眼疾的主要生化特性之一。该科学研究的资深作者Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些体内疣，但这些小外膜肝细胞的活动能受到影响疣点对轴突的重击程度。”如果小胶肝细胞特性障碍，小脑就但会加速神经萎缩的步骤。如果这些肝细胞特性不够强盛，小脑就可以延迟这个步骤。”这项科学研究结果证明，如果能让小外膜肝细胞保持高能量充沛，那么我们就都能缩减神经重击，预先阻止老年痴呆症症状经历概念化衰退。这项科学研究发表在8年底10日的Cell科学杂志上。特写来源：Cell高能量帐目的小外膜肝细胞自噬被诱导小外膜肝细胞是小脑里面的清洁工，它们苏醒并严重破坏死亡的肝细胞，微生物和分子破碎。Colonna和他的合作者以后的科学研究已经证明，出现异常的小外膜肝细胞都能重重包围体内疣，遏制重击区域。然而，缺少TREM2的豚鼠的小外膜肝细胞难以完成这些特性，它们但会任由体内疣不够为广泛地游离并重击轴突。为了核实为何收纳某种TREM2突变的小外膜肝细胞难以完成自己的职责，Colonna、博士后科学研究执法人员Tyler Ulland和科研执法人员Wilbur Song及合作者们构建了易归因于淀粉样疣和敲除TREM2的豚鼠。当科学研究执法人员在夙微镜下观察小外膜肝细胞时，他们发现这些肝体内归因于了大量的自噬刚毛泡（autophagic vesicles），这些自噬异常广为人知的小外膜肝细胞正在消化自身的体内质。结合新陈代谢组学和RNA人类基因组计划，科学研究执法人员发现这种异常自噬与mTOR频率通路原因有关，而mTOR频率通路能受到影响ATP素质和生物合成途径，这意味着小外膜肝细胞的高能量储备即将耗尽。接下来，科学研究执法人员观察了收纳了预防性TREM2突变的老年痴呆症症状尸检的小外膜肝细胞。这些肝细胞的自噬的系统或多或少被可能但会诱导。在AD模型豚鼠（5XFAD）里面，缺少TREM2但会使自噬异常广为人知。特写来源：Cell为小外膜肝细胞供能，恢复其苏醒特性科学研究执法人员推断，如果TREM2缺少造成了了高能量供应，那么为小外膜肝细胞包括额外的高能量或许能但会恢复它们的临时工意志力。科学研究执法人员用一种高能量丰富的硫——Cyclocreatine妥善处理豚鼠小外膜肝细胞，果然发现这些小外膜肝细胞重新重重包围了淀粉样体内疣点。为了可验证这种硫是否能缩减活体小脑的重击，科学研究执法人员给敲除TREM2的豚鼠喝水了6个年底的Cyclocreatine或安慰剂。结果发现，在喝水Cyclocreatine的豚鼠的小脑里面，小外膜肝细胞重重包围体内疣，轴突重击夙着缩减。Ulland感叹：“如果你多余小外膜肝细胞的新陈代谢意志力，你可以缩减很多重击。这证明，小外膜肝细胞需要状态不错才能妥善处理这些对轴突的担忧。”高能量多余（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型豚鼠的轴突。（蓝色：淀粉样体内疣。红色：小外膜肝细胞）特写来源：Cell找不具类似Cyclocreatine特性的物质Cyclocreatine和它的化学合成肌酸（creatine）被作为保健摄入出售来增肌。然而，这些硫与心脏眼疾、十二指肠疾眼疾和新陈代谢问题有关。科学研究执法人员已经开始审核其他都能坚决高能量新陈代谢，同时又没有人Cyclocreatine副作用的硫。Colonna感叹：“我们反感坚决去超市为你的父母或祖父母买到Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，或多或少是长期注射，但会有十分严重的风险。”TREM2是小外膜肝细胞上的一种表面介导，它的突变增加了患老年痴呆症的风险，这证明特性齐全的小外膜肝细胞在小脑抵御疾眼疾的意志力里面起着举足轻重作用。Colonna感叹：“我们正在尝试核实能否让小外膜肝细胞过极度广为人知从而使它们的特性比出现异常情况下不够强盛。如果只能恢复出现异常特性，那么小外膜肝细胞治疗法只但会对那些小外膜肝细胞存在原因的人有用。但是如果能使小外膜肝细胞可能但会广为人知，这种疗法或许对每个人都有用。这是一种有趣的不太可能。”原始典故;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.